靶向巨噬细胞的肿瘤药物研发希望

2017-07-20

会见量：

最近，，，，【自然癌症希望】上揭晓谈论文章，，，，称巨噬细胞“窃用”了免疫疗法的大秀台^[1]。。。。。。这个说法主要是基于最近的两篇报道发明巨噬细胞跟PD-1的联系比我们以前以为的要越发亲近。。。。。。首先是Pittet等人报道巨噬细胞会识别并“扣留“、吞噬作为治疗用的PD-1抗体，，，，从而降低其疗效^[2]。。。。。。而Weissman等人则报道从肠癌等样品中疏散的巨噬细胞，，，，其中很大的部分外貌含有PD-1抗原，，，，这些被肿瘤“驯服”的M2类型的巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力由此大大降低^[3]。。。。。。

与“专业选手”T细胞相比，，，，巨噬细胞这个“业余选手”也能搭建自己的抗肿瘤舞台吗？？？？？

早在1970年月，，，，就有报道提到细胞或细胞因子激活的巨噬细胞具有抗肿瘤活性^[4]。。。。。。但在同时，，，，却也有报道发明肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)能够增进癌细胞的生长和转移^[5]。。。。。。这与巨噬细胞自己的正常心理功效着实是吻合的。。。。。。巨噬细胞凭证功效和极性分类，，，，可笼统分为M1和M2两大类型（最新报道，，，，细分起来，，，，有凌驾20几类还多）。。。。。。M1主要加入炎症反应，，，，识别、吞噬外来入侵物（包括变异肿瘤细胞）及扫除体内细胞碎片。。。。。。M2主要加入免疫抑制及愈伤组织修复^[6]。。。。。。

体现在对肿瘤关系上，，，，巨噬细胞就是有时杀伤肿瘤，，，，经常辅助肿瘤生长转移，，，，总是骑墙派。。。。。。

或者说巨噬细胞“匪性”很强，，，，农忙时回家种地促生产，，，，农闲时打家劫舍搞破损，，，，具有阴阳双性。。。。。。

巨噬细胞的极性取决于疾病爆发的阶段，，，，所涉及的组织，，，，甚至宿主微生物的状态。。。。。。小我私家感受，，，，早期的肿瘤微情形，，，，至少部分巨噬细胞可能更倾向于起劲的抗肿瘤免疫反应，，，，晚期的肿瘤，，，，巨噬细胞被多被肿瘤细胞诱骗，，，，诱惑，，，，收编，，，，更多的倾向于支持肿瘤细胞生长，，，，转移，，，，并抑制起劲的免疫反应。。。。。。

巨噬细胞靶点药物希望

绝大大都情形下，，，，肿瘤相关巨噬细胞都是“从犯”，，，，“协犯”，，，，不是主要致癌因素，，，，以是更多时间靶向TAM是资助、教育它转性，，，，从M2类型转化成M1类型，，，，让巨噬细胞从助癌酿成抑癌，，，，而不是杀死巨噬细胞。。。。。。虽然，，，，个例也是保存的，，，，下面会有讨论。。。。。。

靶向巨噬细胞的潜在靶点较多，，，，临床上希望较快的主要靶点有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬细胞微情形趋化因子等。。。。。。

Macrophage-targeting antitumour treatment approaches

迄今为止，，，，还没有直接靶向巨噬细胞的药物获得FDA批准。。。。。。

CSF-1R靶向药物

CSF-1R是迄今靶向巨噬细胞研究最成熟的靶点之一。。。。。。CSF-1R属于络氨酸受体激酶，，，，仅在单核细胞系，，，，如巨噬细胞外貌表达，，，，其主要配体之一CSF-1与之连系后可以增进巨噬细胞的生长、分解。。。。。。在多种肿瘤，，，，如乳腺癌、肝细胞癌等中发明，，，，高CSF-1或CSF-1R表达水平与不良生涯预后呈正相关。。。。。。

靶向CSF-1R的策略既可以用大分子抗体靶向其CSF-1配体，，，，或CSF-1R受体，，，，也可以设计小分子靶向激酶活性区域。。。。。。

现在临床上活跃的药物包括5个抗体、4个小分子。。。。。。较为领先的抗体是Roche的Emactuzumab（RG7155），，，，小分子是Plexxikon 的PLX-3397^[7]。。。。。。

CSF-1R Targeted agents in clinical trials

CSF-1/CSF-1R信号通路大部分情形下不是致癌驱动因素。。。。。。但在一类有数的腱鞘巨细胞瘤（TCGT，，，，tenosynovialgiant-celltumor），，，，CSF-1却是元凶。。。。。。这类细胞瘤主要爆发在枢纽部位，，，，特殊是膝枢纽。。。。。。发病人群较为年轻，，，，平均年岁为35岁左右。。。。。。现在主要治疗手段是手术，，，，但复发率较量高，，，，患者急需新的疗法。。。。。。TCGT致病机理主要是少量位于滑膜衬里的细胞由于CSF-1的染色体移位，，，，造成其一连过量表达，，，，从而吸引、招募过多的巨噬细胞造成的组织增生。。。。。。早前，，，，这类疾病还划归于自身免疫疾�。。。。。。�，，，叫色素冷静绒毛结节性滑膜炎（PVNS，，，，pigmentedvillonodularsynovitis），，，，也是有原理的。。。。。。临床上，，，，这类细胞瘤是验证CSF-1/CSF-1R靶向药物有用性的理想工具^[7]。。。。。。

最早Imatinib就对这个疾病举行了实验。。。。。。但由于imatinib的CSF-1R的活性较弱，，，，总体应答率较低，，，，只有19%。。。。。。

Roche的CSF-1R的抗体emactuzumab具有极高的活性。。。。。。临床前的试验批注其能够有用地抑制M2类型的巨噬细胞，，，，增进T细胞活性的增添^[8]。。。。。。在TCGT的临床试验中也体现出起劲的应答率86%（24/28）。。。。。。其中两例患者抵达完全缓解^[9]。。。。。。进一步证实晰CSF-1/CSF-1R信号通路的可靶向性。。。。。。Emactuzumab的副作用主要包括面部水肿（眶周水肿）、乏力和瘙痒等。。。。。。

小分子CSF-1R的激酶抑制剂在TCGT患者人群同样体现出优异的临床数据，，，，PLX-3397的ORR抵达52%（12/23)^[10]。。。。。。与PLX-3397相关的毒性主要包括：疲劳、头发颜色转变（74%）、恶心、味觉障碍、眶周水肿等。。。。。。�；；；；共皇呛苁侨范男┒拘允怯氚邢駽SF-1R直接相关的。。。。。。

只管PLX-3397的选择性不错，，，，报道的活性很高，，，，它的PK也相当好，，，，但它的临床试验使用剂量抵达1000mg/天天。。。。。。有些嫌疑它的活性可能没有其报道的高。。。。。。与CSF-1R抗体的更高应答率、更小毒性相比，，，，PLX-3397 的临床患者有61%还需要通过镌汰剂量来降低毒性。。。。。。

除了上面提到的TCGT，，，，CSF-1R单用在其它诸多实体瘤的临床试验也在开展。。。。。。现在获得的起源数据不是很起劲，，，，单用效果有限。。。。。。CSF-1R的靶向潜力更多的应该是联适用药，，，，与IDO抑制剂的情形类似，，，，能不可抵达IDO的联用效果尚有待视察。。。。。。

CD47靶向药物

CD47–SIRPα信号通路在调控巨噬细胞的吞噬历程中起主要作用。。。。。。SIRPα和CD47均属于免疫球卵白超家族的成员，，，，划分在巨噬细胞和候选目的细胞中表达。。。。。。在连系CD47后，，，，SIRPα作为对接卵白，，，，连系SHP1和SHP2磷酸酶，，，，从而抑制细胞内信号，，，，并由此负调控吞噬作用。。。。。。因此，，，，CD47的心理作用体现为宣布“不要吃我”（Don’t eat me）的信号^[11]。。。。。。

在正常心理情形下，，，，CD47卵白保存于许多康健细胞的外貌，，，，通过和巨噬细胞外貌的SIRPα（Signalregulatoryprotein-α）连系来告诉巨噬细胞不要去“吞吃”它们，，，，从而保�；；；；た到∠赴槐簧ǔ�。。。。。。当细胞老化或病变时，，，，细胞外貌就会逐渐损失CD47，，，，巨噬细胞从而能够识别并处置惩罚掉朽迈或病变细胞^[12]。。。。。。

而许多肿瘤细胞学会了这个机制，，，，经常过量表达CD47，，，，直接导致TAM不但同肿瘤细胞能够清静共存，，，，并且TAM还会通过增进肿瘤内血管增殖，，，，抑制效应T细胞施展作用，，，，增进肿瘤细胞扩增和生长，，，，完全把肿瘤细胞当成自身的愈伤组织来养。。。。。。

靶向CD47–SIRPα通路的策略主要有两种，，，，CD47的抗体或SIRPα–Fc重组卵白。。。。。。两种要领均得光临床前的疗效验证。。。。。。现在多于4家公司正在开展临床试验。。。。。。起源临床效果似乎也不支持靶向CD47的单用疗效^[6]。。。。。。虽然，，，，靶向CD47 的潜力是要与免疫疗法如PD-1抗体适用，，，，才华充分验展威力，，，，同样，，，，原理与IDO的组合疗法类似。。。。。。

Othertargeted agents at macrophage in clinical trials

同时，，，，CD47靶向药物在临床前使用中已被证实与其它差别的抗肿瘤单克隆抗体也有协同作用，，，，包括抗CD20和抗HER2抗体[6]。。。。。。期待未来的临床组合疗法试验效果。。。。。。

与靶向CSF-1R相比，，，，靶向CD47可能会爆发更多的靶向相关毒副作用。。。。。。好比红细胞上有CD47高表达，，，，突破红细胞外貌的保�；；；；ば藕牛�，，，导致巨噬细胞过失地扫除康健的红细胞，，，，从而诱发血虚症。。。。。。其它细胞也有较多的CD47表达，，，，如淋巴细胞、血小板、胎盘、肝和脑细胞等。。。。。。靶向CD47 的临床试验需要亲近监视对这些康健细胞，，，，组织可能的毒性损伤。。。。。。

巨噬细胞的其它靶点

肿瘤细胞可以通过表达趋化因子CCL2、CCL5、CXCL12等增进MDSC和巨噬细胞向肿瘤区域迁徙，，，，通过阻断这些招募通路，，，，可以镌汰肿瘤浸润区域中的MDSC和促肿瘤特征的巨噬细胞数目[6，，，，13]。。。。。。早期临床试验批注，，，，CCL2抗体Carlumab，，，，在乳腺癌、肺癌等实体瘤患者中虽然可以优异耐受，，，，单用却没有获得有用缓解。。。。。。进一步批注，，，，组合疗法才华更好的施展靶向巨噬细胞的威力。。。。。。

激动剂型的CD40抗体能够有用的转化M2巨噬细胞成为M1类型的巨噬细胞，，，，从而起到抑制肿瘤生长、转移的作用。。。。。。CP-870893与化疗药物联用，，，，在胰腺癌临床试验中体现出不错的活性 [14]。。。。。。

小结

巨噬细胞是肿瘤先天性免疫生态的主要因素之一，，，，在肿瘤的爆发、生长和转移历程中起着要害作用。。。。。。

从起源的肿瘤临床试验效果来看，，，，巨噬细胞自搭舞台的演出时机不是许多。。。。。。组合疗法，，，，共享舞台才是巨噬细胞靶向药物的未来。。。。。。幸亏，，，，诸多的临床前试验批注，，，，靶向巨噬细胞能够与种种疗法举行组合，，，，包括化疗、放疗、免疫疗法、靶向疗法等等，，，，是个不错的百搭靶点。。。。。。其组合潜力还需要进一步临床试验来验证。。。。。。

同时，，，，肿瘤或血液中CSF-1、CSF-1R、CD47的表达量也许是不错的展望标记物，，，，用来指导组合疗法患者的选择。。。。。。在个体化治疗日益盛行的今天，，，，有选择性的组合疗法代表着未来。。。。。。

参考文献：

Immunotherapy: Macrophages steal the show. Villanueva MT. Nat Rev Cancer. 2017, June 23; 17(7):396-397.PD-1 expression by tumour associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Gordon, S. R. et al. 2017, Nature. 545, 495–499.

In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Arlauckas, S. P.et al. Sci. Transl Med. 2017, 9, eaal3604.

Cooperation of immune lymphoid cells with macrophages in tumour immunity. Evans, R. & Alexander, P. Nature. 1970, 228,620–622.

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Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Mantovani A, Marchesi F, Malesci A, Laghi L, Allavena P. Nat Rev Clin Oncol. 2017, Jul;14(7):399-416.

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Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Ries CH, et. al. Cancer Cell. 2014, 25(6):846-859.

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Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor. William D. Tap, M.D., Zev A. Wainberg, et. al. N Engl J Med. 2015, 373:428-437.

CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis. Kojima Y, et al.2016, Nature 536:86-90.

CD47 blockade as another immune checkpoint therapy for cancer. Vonderheide RH. Nat Med 2015, 21:1122-1123.

Targeting tumour-associated macrophages with CCR2 inhibition in combination with FOLFIRINOX in patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer: a single-centre, open-label, dose-finding, nonrandomised, phase 1b trial. Nywening, T. M. et al. Lancet Oncol. 2016,17:651–662.

A phase I study of an agonist CD40 monoclonal antibody (CP-870,893) in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. Beatty, G. L. et al. Clin. Cancer Res. 2013, 19:6286–6295.

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巨噬细胞肿瘤免疫疗法细胞因子药物靶点

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