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PROTAC技术作用机制
1.PROTAC分子通过其一端的靶卵白配体（POI Ligand）特异性识别并连系靶卵白，，，，通过其另一端的E3泛素毗连酶配体（E3 Ligase Ligand）特异性识别并连系E3 Ligase；；；；；
2.形成P O I - P R O T A C - E3 ligase三元复合体；；；；；
3. 在此三元复合体中，，，，靶卵白POI被E3 ligase泛素化修饰，，，，泛素化修饰了的POI随后被卵白酶体识别并降解，，，，由此抑制靶卵白的功效。。。。。
PROTAC技术优势- 改变靶点的“不可成药性”（undruggable）PROTAC的作用分子机制是通过泛素-卵白酶系一切降解靶卵白，，，，并非通过竞争连系以关闭靶卵白功效区而施展卵白功效抑制作用，，，，因此PROTAC对靶卵白识别连系区纷歧定非得是活性区，，，，结协力也纷歧定必需是高亲和力；；；；；这使得一些缺乏高亲和力小分子连系的“不可成药性”靶卵白酿成“可成药性”。。。。。
- 高效性古板小分子抑制剂通过竞争连系靶卵白活性功效域而抑制靶卵白功效，，，，所需小分子的量往往较大；；；；；而PROTAC通过泛素-卵白酶系一切降解靶卵白以扫除靶卵白功效，，，，故具有可循环使用性、用量低和高效性的特点。。。。。
- 无免疫原性与抗体药物相比，，，，PROTAC不会引发抗药抗体爆发。。。。。
美高梅PROTAC技术效劳- PROTAC设计合成美高梅有着多年的PROTAC合成履历，，，，汇总了目今热门的多种POI配体，，，，差别组织类型的E3 Ligase配体，，，，并且建设了含数百种毗连分子的Linker库。。。。。别的，，，，美高梅成熟的盘算机辅助药物设计技术平台，，，，大大提高PROTAC的设计合成质量。。。。。美高梅已履历证的PROTAC靶点有：IRAK4, AR, ER, IKZF1, IKZF2, IKZF3, BTK, EGFR, BRD4, BCL-xL, CDK4, CDK6, SMARCA2, SMARCA4, AKT, ALK, STAT3, SHP2, FGFR1, FGFR2, KRAS G12C, KRAS G12D等。。。。。
- PROTAC体外研究美高梅案例：HiBiT-标签-POI 稳转细胞株高通量筛�。。。。。菏褂没蚯萌爰际豕菇ǖ摹澳谠绰寻�-HiBiT”稳转株细胞，，，，对PROTAC分子举行高通量筛选，，，，盘算DC50。。。。。
美高梅案例：Western Blot或者In-cell Western：通过WB实验检测初筛到的PROTAC分子对靶标卵白的降解能力，，，，剖析DC50值。。。。。
美高梅案例：细胞毒性实验（CCK-8或CTG法）：检测上述筛选到PROTAC对癌细胞增殖抑制能力，，，，剖析IC50值。。。。。
美高梅建设了完整的PROTAC体外剖析平台，，，，其主要效劳内容包括二元及三元复合物形身剖析、靶点泛素化剖析以及靶点降解水中剖析。。。。。这些效劳内容涵盖了从卵白水平到细胞水平的多种检测要领，，，，能够为客户提供周全且高效的PROTAC分子体外评价解决计划。。。。。
若是您对PROTAC体外剖析技术感兴趣，，，，请立即联系美高梅，，，，获取解决计划。。。。。
- PROTAC体内药理药效研究
美高梅药理药效部紧跟行业生长与市场需求，，，，一直完善立异，，，，经由多年的履历累积，，，，多方验证和恒久实践磨练，，，，建设了完善的动物模子库，，，，可凭证客户的需求提供种种有用的动物模子，，，，用来检测药物的有用性。。。。。实验动物有非人灵长类动物、犬、巨细鼠、兔、豚鼠、小型猪等种类。。。。。美高梅已建设440+种肿瘤评价模子，，，，为多种立异疗法赋能。。。。。
美高梅案例：
- PROTAC药代动力学评价美高梅DMPK团队，，，，通过PROTAC技术原理，，，，连系研发案例，，，，使用完善的体外 ADME、体内PK测试平台，，，，在小分子化合物研究基础上，，，，建设起一套关于PROTAC药物的筛选和IND评价系统，，，，关注药物的消融度、渗透性、代谢稳固性、代谢产品判断与体内PK研究等，，，，资助客户快速推进PROTAC药物的研发。。。。。美高梅案例：下文中科研职员使用Thalidomide召募Cereblon/cullin 4A E3毗连酶并通过 Linker举行固化，，，，在小鼠中发明了具有优异口服药代动力学特征的高效AR降解剂 ARD-2128。。。。。
在此项研究中，，，，科研职员通过美高梅评估了五种高效AR降解剂在小鼠中静脉和口服给药的药代动力学 (PK) 数据，，，，其中最优化合物为ARD-2128。。。。。PK数据显示，，，，ARD-2128具有精彩的整体PK曲线：低扫除率 (1.2 mL/min/kg) 和中高稳态漫衍容积 (Vss为2.7 L/kg)。。。。。ARD-2128按2 mg/kg剂量静脉给药后的T1/2为27.6小时，，，，按5 mg/kg剂量口服给药后T1/2为18.8小时。。。。。ARD-2128 (5 mg/kg) 在小鼠体内抵达67%的口服生物使用度，，，，通过口服给药有用降低AR卵白并抑制肿瘤组织中的AR调理基因，，，，从而有用抑制小鼠肿瘤生长且无毒性迹象。。。。。
五种化合物在雄性 ICR 小鼠中的 PK 数据汇总[1]别的，，，，科研职员通过美高梅测试了ARD-2128在小鼠、大鼠、犬、猴和人五种属中的血浆稳固性。。。。。数据显示ARD-2128在所有五种属中都具有稳固的血浆稳固性。。。。。
ARD-2128 在五种属中的肝微粒体中代谢稳固性和血浆稳固性[1]
总结- 虽然拥有诸多优点，，，，但PROTAC药物开发仍然面临许多技术难点。。。。。成药性是其难点。。。。。同时，，，，需要寻找更多可用的E3泛素毗连酶及其连系物。。。。。别的，，，，还需要思量怎样改善大规模生产计划，，，，提高产率，，，，从而降低本钱。。。。。美高梅PROTAC药物研发效劳平台不但包括设计合成 PROTAC和举行PROTAC的体外活性研究，，，，还能对PROTAC举行动物体内药效检测、药代动力学研究和清静性评价等，，，，并汇总实验效果和质料举行 IND 申报，，，，以助力客户加速PROTAC药物的研发历程。。。。。美高梅部分助力PROTAC项目案例——CG001419
2022年8月，，，，睿跃生物（Cullgen）宣布用于治疗晚期实体瘤的TRK降解剂（CG001419）新药临床研究（IND）申请获批。。。。。CG001419是全球首创（First in class）的TRK (神谋划养因子受体酪氨酸激酶)卵白降解剂。。。。。CG001419作为全球首创的高选择性强效口服靶向卵白降解剂，，，，其顺应症为用于治疗治疗NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表达晚期或转移性成人实体瘤。。。。。作为睿跃生物的相助同伴，，，，美高梅为CG001419的研发提供了切合中、美GLP规范的（包括药物代谢动力学研究和清静性评价在内的）综合性临床前研究效劳，，，，以合规、高效、高质的效劳助力其乐成获批。。。。。GT919
2023年5月，，，，标新生物分子胶降解剂管线1类新药GT919胶囊获得FDA批准进入临床试验，，，，用于恶性血液肿瘤的治疗。。。。。该管线此前已于2022年12月20日获得国家药品监视管理局（NMPA）批准开展临床试验，，，，现在正在中国举行I期临床研究。。。。。
关于GT919的研发，，，，美高梅依附扎实的研发实力，，，，高效完成了其从药物发明光临床申报，，，，包括药物发明、药学研究、临床前研究等一站式临床前研究效劳。。。。。GT929
2023年10月，，，，标新生物第二个分子胶降解剂管线1类新药GT929胶囊获得FDA批准进入临床试验，，，，用于治疗恶性血液肿瘤。。。。。该管线此前已于2023年7月获得NMPA批准开展临床试验。。。。。GT929是一款靶向IKZF1/3靶点的分子胶，，，，在弥漫大b细胞淋巴瘤动物模子中显示了极佳的效果。。。。。
作为标新生物的战略相助同伴，，，，美高梅为GT929的研发提供了制剂研究、临床前研究（包括药效、药代、安评）以及撰写中英文申报资料等效劳，，，，为GT929快速实现中美双报双批提供了技术包管！
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- 参考文献：[1]. Xin Han, et al. Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable ProteolysisTargeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of ProstateCancer. J Med Chem. 2021 Sep9;64(17):12831-12854.
[2]. AyeshaA Shafi, et al. Androgen receptors in hormone-dependent and castration-resistantprostate cancer. PharmacolTher. 2013 Dec;140(3):223-38.
[3]. Weiguo Xiang, et al. Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTACDegrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13487-13509.
[4]Si-Min Qi, et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
[5] Galen Andrew Collins, et al. The Logic of the 26S Proteasome. Cell. 2017 May 18;169(5):792-806.
[6]Madhusoodanan Mottamal, et al. From Pure Antagonists to Pure Degraders of the Estrogen Receptor: Evolving Strategies for the Same Target. ACS Omega. 2021 Mar 30;6(14):9334-9343.
[7]Jared A M Bard,et al. Structure and Function of the 26S Proteasome. Annu Rev Biochem. 2018 Jun 20;87:697-724.[8]Xin Lin, et al. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112689.
