美高梅
- 解决计划ADC药物的研究没有牢靠的研究计划，，，，，，由于偶联方法、药物结构的差别化，，，，，，每个ADC药物的临床前研究都保存着差别的挑战和难题。。。。美高梅在ADC的临床前一体化研究计划制订中与客户深入交流，，，，，，科研主干将每一个案例的特点与多年实战履历和技术积累相连系，，，，，，审慎地将优质实验计划与效果提交到客户手上。。。。
阻止2022年底，，，，，，美高梅承接的IND申报类生物药大项目已经100多项，，，，，，包括单抗、双抗、多抗、ADC、病毒疫苗和融合卵白等。。。。 阻止2024年6月尾，，，，，，美高梅已乐成助力28个ADC药物获批临床，，，，，，并有20多个ADC项目在研。。。。Payload (50+)：DX8951f, SN-38, DM1, DM4, Exatecan, Dxd, MMAE/MMAF, Tubulysin M, PBD dimer, Seco-Duocarmycin MA, PNU159682, Doxorubicin analog等；；；Linker (200+): 具有多种Cleavable和uncleavable、亲水性和疏水性以及新型Linker，，，，，，如：Gly-Gly-Phe-Gly,VC-PAB, SMCC, N-SMP等；；；Payload+Linker (30+): SN-38-PEG-PAB, DXD-GlyGlyPheGly, DXD-VCPABDM1-SMCC, DM1-SPP, DM4-SPDB, MC-VC-PAB-MMAE/MMAF, MC-Val-Ala-PBD, VC-PAB-Dolastatin 10等；；；美高梅已完成毒素小分子：DM1，，，，，，MMAE、Exatecan、Dxd，，，，，，SN38等；；；美高梅已完成靶点：Her2、Her3、Trop2、Claudin 18.2、CD33、Muc1、FR等；；；美高梅有着开发并验证针对差别靶点剖析要领的富厚履历，，，，，，能够有用凭证需求剖析靶点的表达水平、以及靶点可及性，，，，，，为靶点的选择提供建设性意见。。。。
- ADC Payloads 合成美高梅的化合物库中有多种差别作用机制的化学ADC payload分子供客户备�。。。。�，，，，，同时可以定制合成客户所特定需要的一种或几种ADC抗肿瘤化学药物。。。。美高梅的ADC payloads分子库可以有用解决细胞毒素的选择难题，，，，，，在ADC payloads分子库中有美高梅药物发明团队积累了多种差别作用机制、差别种类的细胞毒素可供客户选择，，，，，，同时可以定制合成客户所需要的一种或几种ADC细胞毒素，，，，，，知足数目上的需求。。。。通过自研和对外相助，，，，，，美高梅可以提供所有已经上市ADC药物的6种毒素可以提供已经上市ADC中毒素的衍生物达20种以上可以合成自研类毒素。。。。微管卵白抑制剂/稳固性破损剂DNA合成抑制剂拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂推荐阅读：一文读懂：抗体偶联药物（ADC）
- ADC偶联策略ADC 的三个主要组成部分是抗体 (Antibody)、毗连子 (Linker) 和有用载荷 （Payload）。。。。抗体认真靶向连系，，，，，，可以是单克隆抗体、Fab抗体、双特异性抗体或纳米抗体。。。。毗连子毗连抗体和payload。。。。分为可切割和不可切割两种类型。。。。毗连子是ADC稳固性的要害，，，，，，认真何时释放有用载荷。。。。Payload通常是一种具有明确作用机制的高活性毒素分子。。。。对肿瘤细胞具有一定的陕作用。。。。
基于半胱氨酸的ADC偶联提供5 mg、50 mg、500 mg等抗体量级的偶联效劳，，，，，，实验周期：2-4周。。。。QC要领包括SEC、HIC、LC-MS/MS等。。。。DAR值≈4。。。。提供其它偶联要领的开发效劳。。。。 - ADC药物体外研究美高梅拥有300种以上的肿瘤细胞系，，，，，，多种可供选择的ADC靶卵白表达阳性和阴性的肿瘤细胞。。。。并且提供靶点过表达细胞系构建效劳，，，，，，可以为客户提供多种已知靶点的旁观者效应剖析效劳。。。。别的，，，，，，美高梅生物团队拥有富厚的细胞标记履历及基于FACS的细胞活力剖析能力。。。。
ADC连系能力测试
A: 将HER2 ADC (BB-1701和DS-8201) 与N87细胞共孵育，，，，，，然后举行FACS剖析。。。。B：将HER2卵白牢靠在M5芯片上，，，，，，将DS-8201梯度稀释后注入芯片，，，，，，通过Biacore 8K剖析HER2和DS-8201的连系亲和力。。。。流式细胞术剖析ADC与抗原表达细胞的连系能力（图A：HER-2 ADC DS-8201、BB-1701与BT-474细胞连系能力测试）。。。。 SPR剖析ADC与抗原卵白的连系能力（图B：DS-8201与HER2卵白连系测试）。。。。 提供ELISA, HTRF等其它要领的连系能力测试。。。。
ADC内吞实验OVCAR-3 细胞与 FITC 标记的 ADC 孵育 24 小时，，，，，，再与 Lyso-Tracker 和 DAPI 一起孵育，，，，，，然后通过共聚焦显微镜举行剖析。。。。美高梅可提供ADC荧光标记效劳 (如ADC-FITC，，，，，，ADC-Cy5等）。。。。 使用共聚焦显微镜剖析抗体内吞（与溶酶体标记lyso-tracker共染色剖析内吞部位）。。。。 使用荧光Western或流式剖析内吞效率。。。。
细胞毒性测试ADC, 裸抗及payload与靶细胞共孵育，，，，，，通过CCK-8、CTG、MTT等要领测试各个待测物对肿瘤细胞的毒性。。。。（图：ADC,裸抗及payload对NCI-N87及HCT116细胞的生长抑制曲线）
细胞周期检测MV-4-11细胞(人髓性单核细胞白血病细胞)和PC-3细胞(人前线腺癌细胞)用Compound A处置惩罚并用PI染色，，，，，，举行基于FACS的细胞周期剖析。。。。数据显示Compound A显著阻断MV-4-11细胞周期，，，，，，对PC-3细胞没有太大影响。。。。说明Compound A具有顺应症特异性。。。。
细胞凋亡实验MV-4-11细胞用Compound A处置惩罚并使用 PI/Annexin V染色，，，，，，然后举行 FACS 剖析。。。。数据显示Compound A增进MV-4-11细胞凋亡。。。。 - ADC药理学研究靶抗原连系活性 靶抗原相关药理作用 (如:ADCC，，，，，，CDC) 小分子化合物及活性代谢产品的作用机制(关注ADC与裸抗、游离小分子化合物或药理活性代谢物之间的药理作用差别，，，，，，以及抗原表达水平对药理作用的影响) 内化、装解以及裂解后主要的游离小分子化合物的效应
- ADC 药效学评价ADC的动物体内药效试验是ADC研究中一项主要的药理参数，，，，，，它直接反应了ADC的功效并影响临床试验设计。。。。美高梅致力于为客户提供成熟的评估ADC体内药效的肿瘤模子，，，，，，在AAALAC认证的情形下完成模子动物的建模和饲养，，，，，，并以GLP-like的高标准完成相关药效学评价试验。。。。现在美高梅已建设六大类近300种的肿瘤评价模子，，，，，，能笼罩大部分通例肿瘤疾病。。。。 ADC药物评价模子: 转基因模子、异种肿瘤移植模子、同种肿瘤移植模子、PDX模子、人源化肿瘤移植模子、原位移植模子。。。。 多种实验动物：啮齿类（小鼠/大鼠、兔子）；；；非啮齿类（比格犬、小型猪、非人灵长类动物）。。。。
通过MC-VC-PAB或PY-VC-PAB毗连子使纯化的人源化抗EGFR单克隆抗体(RC68）与MMAE偶联天生RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE。。。。RC68-MC-VC-PAB-MMAE和RC68-PY-VC-PAB-MMAE的体内抗肿瘤活性检测通过美高梅举行。。。。BALB/c裸鼠皮下移植H125细胞，，，，，，当肿瘤长到 100-300 mm3 时，，，，，，将小鼠随机分组并每周用指定药物举行静脉给药。。。。通过丈量肿瘤体积和小鼠体重从而权衡每种药物对的影响。。。。10 mg RC68-MC-VC-PAB-MMAE或RC68-PY-VC-PAB-MMAE 给药处置惩罚后显著抑制小鼠H125肿瘤的生长，，，，，，且不影响小鼠体重。。。。 - ADC 药代动力学评价由于ADC药物组成因素重大，，，，，，其PK特征必需借助多个剖析物的评估，，，，，，因此增添了剖析的难度。。。。美高梅在ADC药物的体内剖析中为种种ADC组分剖析物提供了多种高质量的测试要领，，，，，，通太过析动物体内收罗的血浆/血清样本，，，，，，为客户提供可靠优质的PK数据。。。。
待测物 形貌 常用剖析要领 Conjugated Antibody 至少偶联一个药物的抗体 LBA Total Antibody 所有偶联、部分偶联以及未偶联的抗体 LBA Small Molecules 游离或被释放的药物小分子及其代谢物 LC-MS/MS ADA 可特异性连系ADC分子及其部分结构的抗体 LBA 
药代及毒代测试
ADA免疫原性的测定
开发优质稳固的剖析要领，，，，，，最终能获得ADC和总抗体相关性很好的试验效果。。。。
对标国际实验标准，，，，，，与美国实验室得出结论高度一致。。。。
得益于先进的实验装备和优质稳固的剖析要领，，，，，，不但能够对标国际实验标准，，，，，，获得与美国实验室结论高度一致的效果，，，，，，并且最终能获得ADC和总抗体相关性很好的试验效果。。。。免疫原性测试是生物药的主要测定指标，，，，，，需在研究的各个阶段全程把控。。。。生物药的免疫原性可能会导致ADC在体内的快速扫除，，，，，，影响其PK特征和相关的剖析。。。。不但云云，，，，，，免疫原性可能还影响到ADC药物的有用性和清静性。。。。
为确保ADC药物抗体筛选效果的精准性和有用性，，，，，，美高梅免疫原性研究四大平台为抗体免疫原性的磨练提供了多种技术计划，，，，，，最洪流平知足客户的差别需求。。。。美高梅免疫原性研究四大平台：
ADC清静性评价
美高梅毒理研究部遵照ICH指导原则 S6和S9，，，，，，连系每一个项目的详细情形定制个性化的清静性评价计划，，，，，，提供切合NMPA、FDA、OECD、TGA等国际GLP标准的清静性评价效劳，，，，，，包括：
单次和重复给药毒性试验（陪同毒代动力学研究）；；；
清静药理（包括组织交织反应）；；；
免疫原性检测。。。。
效劳特点- 一站式整包效劳所有研究均在统一园区内实验室有序完成，，，，，，切实包管实验进度和项目相同的高效性，，，，，，占有数据获取和评估的行业优越性。。。。
- 数次乐成的研究履历ADC药物组成相对重大且现在尚无针对ADC 药物的指导原则，，，，，，以是从降低研发危害角度思量，，，，，，选择有临床前研究履历的研发相助同伴，，，，，，就显得尤为主要。。。。
- 美高梅特色研究平台卵白质/抗体药代动力学研究平台生物技术药物非人灵长类清静评价专业技术效劳平台同位素药物代学研究专业技术平台
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