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X射线衍射单晶结构剖析作为一种可以准确测定分子三维空间结构的首选要领，，，，，是现代化学研究中主要的技术手段之一，，，，，普遍应用于化学、质料科学和生命科学等领域的研究。。。。。 。
化合物的结构决议化合物的物理化学性子，，，，，只有充分相识化合物的结构，，，，，才华深入熟悉和明确化合物的性子，，，，，才华更好的指导我们药物的研究与开发。。。。。 。
探寻物质结构的要领有许多种，，，，，好比元素剖析、紫外吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（IR）、拉曼吸收光谱（Raman）、核磁共振谱（NMR）、高区分质谱（HRMS）等，，，，，这些要领中，，，，，大部分都是基于物质对某些波长的电磁波的吸收或发射，，，，，这些均属于波谱要领。。。。。 。人们就可以从这种吸收谱推导出物质的结构与性子方面的信息。。。。。 。例如从核磁共振谱图可以获得化学位移和耦合常数，，，，，通过这些信息可以推导出碳、氢等原子的数目、原子之间的相互关系等等。。。。。 。
差别的波谱要领可以获得种种有用的信息，，，，，然而，，，，，这些要领都无法准确给出分子的立体结构信息。。。。。 。
单晶X-射线结构剖析是目今熟悉固态物质微观结构的最有力的技术手段。。。。。 。随着医药行业的生长，，，，，每年都有大宗的新化合物被合成出来，，，，，这些化合物中，，，，，有相当部分不但结构新颖，，，，，并且结构也越来越大越来越重大，，，，，用其它波谱要领难以较量清晰、周全地相识其空间结构。。。。。 。单晶结构剖析可以提供一个化合物在固态中所有原子的准确空间位置，，，，，从而为化合物研究提供普遍而主要的信息，，，，，包括分子、原子的毗连形式、分子构象、键长和键角等数据。。。。。 。另外，，，，，还可以从中获得化合物的组成比例，，，，，对称性、以及原子或分子在三维空间的排列、群集方法。。。。。 。单晶结构剖析是现在诸多固态物质结构剖析要领中，，，，，可以提供信息最多、最常用的研究要领。。。。。 。
单晶结构剖析在药物开发中的主要应用如下：
? 确证化合物的立体结构：CDE公布的《手性药物质量控制研究技术指导原则》要求手性药物，，，，，需要选择合适的方法来证实该药物的绝对构型。。。。。 。药品审评中心在对该指导原则解读文章中指出，，，，，单晶X射线衍射法是确证手性药物构型（手性中心绝对构型）的首选要领，，，，，尤其在确证立异性药物构型时，，，，，或当药物中保存多个手性中心时，，，，，应尽可能通过种种步伐获得该药物的单晶样品举行单晶X射线衍射测定；；；；；；
? 确证化合物分子中双键顺反异构，，，，，环丁烷对位的顺反异构、轴手性、特殊官能团的互变异构等；；；；；；
? 确定原子的位置和毗连形式；；；；；；
? 确定化合物的化学组成以及比例：盐型研究中，，，，，可以明确成盐的摩尔比，，，，，成盐位点，，，，，API和成盐反离子之间是键合方法如成盐照旧成共晶。。。。。 。共晶筛选，，，，，亦是确证成共晶与否的主要技术手段等；；；；；；
? 溶剂组成以及溶剂和API的连系方法：可以直接提供化合物是水合物照旧某溶剂合物、溶剂的连系方法，，，，，是管道水合物照旧隔离型水合物以及水的含量；；；；；；
? 确定晶型的晶胞参数，，，，，提供晶型的标准XRPD谱图。。。。。 。
晶体是内部一种原子、分子或离子在三维空间有纪律地重复排列的固态物质。。。。。 。由于空间排列的纪律性，，，，，可以把晶体中若干个原子、分子或离子笼统为一个点，，，，，于是晶体可以看成空间点阵。。。。。 。若是整块固体为一个空间点阵所贯串，，，，，则称为单晶体，，，，，简称单晶。。。。。 。好的单晶应该透明有光泽，，，，，外貌清洁无裂痕（如下图1），，，，，应该知足以下基本条件：
? 内部结构高度有序、不保存晶格缺陷；；；；；；
? 巨细能够知足测试要求（有机物通常为0.1-0.3 mm）；；；；；；
? 并纷歧定要形状规则，，，，，但外貌需要平滑无裂纹；；；；；；
? 不群集或者少群集，，，，，没有显着的杂质以及不会泛起多个单晶重叠在一块；；；；；；
? 禁止易风化，，，，，具有一定的稳固性。。。。。 。
图1. 差别晶习的单晶
只有作育出好的单晶，，，，，才华获得理想的单晶X-射线衍射数据，，，，，而理想的单晶X射线衍射数据是结构剖析的条件。。。。。 。常用的单晶生长要领有溶剂缓慢挥发法、冷却结晶法、界面扩散法、气液扩散法等，，，，，如图2所示。。。。。 。常用的单晶作育要领和注重事项，，，，，已经有大宗的文献报道，，，，，这里不作详细介绍，，，，，接下来主要就两种新技术熔体微滴法和共结晶法做叙述。。。。。 。
图2. 单晶的作育要领
将样品部分熔融至剩余单颗粒，，，，，降温至 0.97–0.99Tm ，，，，，使得该单颗粒在熔融微滴中生长，，，，，该要领的高温可阻止二次成核和其他晶型的滋扰。。。。。 。
图3. 熔体微滴生长单晶
许多化合物禁止易结晶，，，，，容易爆发油、胶状物、无定型等，，，，，当使用通例要领无法获得单晶，，，，，或者目的化合物难于结晶，，，，，解决小分子化合物结晶问题的另外一种选择是用较大的有机主体生产包合物。。。。。 。好比四芳基金刚烷（TAAS）很容易与小分子形成结晶包合物，，，，，用TDA或TBro举行热结晶实验。。。。。 。剖析物和金刚烷的混淆物在实验室加热板上加热最多30秒，，，，，直到形成澄清的溶液，，，，，然后关闭加热板，，，，，使溶液冷却到室温，，，，，晶体在几分钟或几小时内形成。。。。。 。
图4. 四芳基金刚烷结构
图5. 通过与TDA和TBro共结晶获得X晶体结构的化合物
美高梅药物固态开发技术平台具有专业和履历富厚的盐型/共晶筛选、晶型筛选、单晶作育和结构剖析、晶型定性定量研究团队。。。。。 。现在累计完成单晶作育50个，，，，，乐成作育出单晶凌驾40个，，，，，乐成率抵达80%以上，，，，，研究效果知足药物注册申报研究要求，，，，，同时起劲配合客户完成审计及药监部分的现场核查事情。。。。。 。
项目配景：
1、化合物具有轴手性；；；；；；
2、容易形成片状晶体并团圆；；；；；；
3、作育出适合的单晶后举行结构剖析；；；；；；
4、确定构型，，，，，交付单晶结构剖析报告。。。。。 。
项目配景：
1、某新药API是水合物，，，，，但水的含量通过TGA和KF欠好明确，，，，，客户以为化合物是一水合物，，，，，项目组更趋向是半水合物；；；；；；
2、通过单晶结构剖析相识水的连系方法以及比列；；；；；；
3、作育单晶，，，，，通过单晶结构剖析确定了该水合物是半水合物，，，，，水分子处在晶体的隧道中，，，，，通过氢键毗连。。。。。 。
[1] 陈小明，，，，，蔡继文.单晶结构剖析原理与实践第2版[M].北京：科学出书社，，，，，2007.
[2] 手性药物质量控制研究技术指导原则.
[3] 指导原则解读系列专题（十四）-手性药物的合成工艺及结构确证.
[4] Ou X, Li X, Rong H, et al. A general method for cultivating single crystals from melt microdroplets[J]. Chemical Communications, 2020, 56, 9950-9953.
[5] Absolute Configuration of Small Molecules by Co-Crystallization Felix Krupp, Wolfgang Frey, Clemens RichertAngew. Chem. Int. Ed.,2020, DOI: 10.1002/anie.202004992.
美研|CMC系列回首
? CMC系列(一)|浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性
? CMC系列(二)|药学研究之世界银屑病日
? CMC系列(三)|高端吸入药物的市场名堂和研究现状
? CMC系列(四)|浅谈手性药物的研究策略
? CMC系列(五)|药物晶型控制策略
? CMC系列(六)|含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相剖析
? CMC系列(七)|新药研究中的固态开发挑战及应对策略
? CMC系列(八)|浅析ICH指导原则Q3C及未屎布残留溶剂限度制订要领
? CMC系列(九)|定量核磁应用及其要领验证/定量核磁那些事儿
? CMC系列(十)|药物杂质研究策略之基因毒性杂质
? CMC系列(十一)|手性化合物的拆分策略与履历分享
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