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背后的思索 | 消逝的晶型

2025-04-22
|
会见量：

前言

当一种化合物体现出多晶型征象（即保存一种以上的晶体结构时），，，，，，在获得特定已知形式的晶体或实验难以重复性方面保存难题的情形触目皆是。。。确实，，，，，，有些情形下，，，，，，纵然某种晶型之前在很长一段时间内经常被获得，，，，，，但厥后却难以再次获得。。。显然已被更稳固的多晶型所取代。。。虽然，，，，，，并非所有药物都会爆发这种情形，，，，，，但其他药物确实履历过类似问题。。。

本文迁就历史上几个著名的消逝的晶型案例和美高梅固态研究团队遇到的消逝的晶型事务作一个简朴的梳理。。。

消逝的多晶型案例

案例一：利托那韦

最著名的多态消逝的例子非利托那韦莫属，，，，，，这是一种抗病毒化合物，，，，，，由雅培实验室于1996年以半固体凝胶胶囊的形式销售，，，，，，用于治疗获得性免疫缺陷综合征（艾滋�。。。�。。。胶囊是基于在开发历程中发明的唯一已知的晶体形式，，，，，，即Form I。。。

然而，，，，，，1998年，，，，，，利托那韦在半固态凝胶胶囊中意外地析出了一种新的、可溶性显着较低的多晶形态，，，，，，这种被称为Form II。。。别的，，，，，，研究发明，，，，，，在引入Form II的任何实验室中，，，，，，再也不可制备出Form I。。。甚至有人推测，，，，，，在实验室中，，，，，，Form I转化为Form II仅仅是由于有小我私家之前接触过Form I（或厥后被证实能够形成Form II的污染物）。。。由于这件事务，，，，，，利托那韦不得不暂时退出市场。。。

Form II形成的可能缘故原由：异质成核。。。详细就是，，，，，，发明利托那韦在碱催化反应中降解形成一种含氨基甲酸酯的产品如下图，，，，，，其结构与II型利托那韦的构象相关。。�；；；；；；狗⒚鞲媒到獠沸纬伤俾史浅？？？？？？�，，，，，，并且由于其稳固性更高，，，，，，其消融度低于利托那韦。。。最终得出结论，，，，，，该降解产品可能从履历溶剂损失的利托那韦母液中结晶出来，，，，，，然后作为Form II的晶种。。。

案例一 利托那韦.webp

案例二：LAB687

晶型消逝的另一个典范案例来自诺华公司（Novartis）的LAB687，，，，，，LAB687是一种微粒体甘油三酯转移卵白（MTP）抑制剂，，，，，，旨在降低甘油三酯和低密度脂卵白胆固醇（LDL-C）。。。其多晶型形式的发明与分子的合成工艺开发亲近相关。。。在早期开发阶段，，，，，，LAB687可结晶为两种晶型Form A和Form B。。。使用早期合成蹊径生产的质料药（Form A）开展了系统的多晶型筛选，，，，，，另外发明Form C。。。由于Form B无法重复制备，，，，，，Form A和Form C具有相似的消融度和物理稳固性，，，，，，但Form C比Form A具有更好的过滤和流动性能，，，，，， Form C最终被选定为后续开发的目的晶型。。。然而，，，，，，当中试放大已知可稳固生产Form C的结晶工艺至千克级别时，，，，，，意外泛起了Form D。。。自从Form D泛起以后，，，，，，Form A和Form C便无法再重复制备。。。

案例二 LAB687.webp

到现在也不清晰泛起Form D的真正缘故原由，，，，，，推测是换了新的合成蹊径爆发了二聚体尿素副产品（杂质）如下图，，，，，，导致了Form D的爆发，，，，，，而通过其他合成途径获得的批次中，，，，，，不保存这个杂质。。。

案例二 LAB687 纯度.webp

案例三：盐酸雷尼替丁

盐酸雷尼替丁为长效H2受体拮抗剂。。。Allen & Hanbury于1977年发明的雷尼替丁和其盐酸盐,1978年获得美国专利。。。在随后的近四年中，，，，，，该药物的进一步开发涉及在公司的中试车间举行批次放大生产，，，，，，规模抵达公斤级别，，，，，，其化学工艺基本沿用了前期要领，，，，，，均为Form 1。。。1980年4月15日生产了一批次的，，，，，，红外检测发明在1045 cm-1的位置泛起了一个之前从未视察到的未知峰，，，，，，形成了一种新的晶体形式，，，，，，将其命名为Form 2，，，，，，随后多批次泛起Form 2，，，，，，相同的制备工艺，，，，，，无论怎么实验都无法制备出之前的Form1 (原始晶型)。。。

案例三 盐酸雷尼替丁.webp

案例四：美高梅案例—某新药A

该新药为抗肿瘤药。。。早期为了拿到少量样品尽快开展固态研究，，，，，，接纳合成通蹊径的要领制备的一批物料，，，，，，作为晶筛起始物料，，，，，，开展多晶型筛选试验，，，，，，共视察到9种晶型，，，，，，理化性子表征和晶型判断显示新晶型中包括水合物Form 1/ 3、无水物Form 2/ 9、DMSO溶剂合物Form 6、NMP溶剂合物Form 8和亚稳晶型Form 4/ 5/ 7。。。

综合筛选和评估效果，，，，，，最终确定Form 2作为优势晶型举行后续开发。。。然而，，，，，，意料不到的事情爆发了，，，，，，合成工艺蹊径优化完之后，，，，，，用新的蹊径制备的样品再去重复制备Form 2，，，，，，效果发明无法重复获得，，，，，，同时发明了一个之前晶筛未发明的新晶型，，，，，，命名为Form 10。。。经视察，，，，，，美高梅固态研究团队发明早期用于晶筛的样品和后期开发的样品杂质谱纷歧样，，，，，，早期样品纯度更低，，，，，，另外在外观上也有显着的差别，，，，，，早期用于晶筛的样品为灰白色，，，，，，此后期开发的样品为类白色。。。

美高梅案例—某新药A.webp

美高梅案例—某新药A 分子图.webp

案例五：美高梅案例—某新药B

该新药为抗肿瘤药。。。早期多晶型筛选试验，，，，，，共视察到25种晶型，，，，，，包括水合物Form 1、溶剂合物Form 4/ 5/ 6/ 11/ 12/ 13/ 14/ 15/ 18/ 19/ 20/ 21/ 22/ 24/ 25和亚稳晶型Form 2/ 3/ 7/ 8/ 9/ 10/ 16/ 17/ 23。。。

综合筛选和评估效果，，，，，，水合物Form 1被选为优势晶型举行后续开发。。。在厥后的小试批次开发，，，，，，Form 1却再也无法重复获得，，，，，，泛起了一个晶筛未发明的新晶型，，，，，，命名为Form 26。。。Form 1和Form 26均为水合物，，，，，，Form 26的水合量比Form 1更高。。。为什么晶筛的时间未能发明更高水含量的水合物Form 26，，，，，，美高梅固态研究团队起源剖析，，，，，，晶型筛选的开展时间是在2月份，，，，，，情形湿度较量低（小即是30%RH），，，，，，而小试批次生产是在夏日，，，，，，情形相对湿度相对更高(大即是60%RH)。。。项目组推测是情形相对湿度变大所致。。。

美高梅案例—某新药B.webp

消逝的晶型这一征象怎样爆发至今仍是个谜，，，，，，没有一个确切的定论。。。有人以为是晶种（纷歧定与要结晶的化合物由相同的分子组成），，，，，，指的是一粒细小且非预期的晶体结构模板。。。这颗晶种，，，，，，无人知晓其从何而来，，，，，，实验室中微量杂质（杂质谱和杂质水昭雪生转变）或情形粉尘（灰尘、烟雾颗粒和其他小的异物）即可充当晶种，，，，，，导致晶型失控。。。从这些消逝的晶型案例背后的思索，，，，，，给笔者的几点启示：

? 晶型研究需要早期介入，，，，，，临床前阶段最先晶型筛选，，，，，，阻止后期因晶型问题返工。。。尽可能举行系统、彻底、可靠、周全的晶型筛选，，，，，，尽可能地找到更多潜在的晶型，，，，，，并确定优势晶型举行研究。。。
? 开发“准确”的固体形式关于产品的乐成至关主要。。。只管做到首次准确。。。
? 建设杂质-晶型关联数据库，，，，，，预判高危害杂质，，，，，，杂质谱的转变（杂质类型和杂质水平）对晶筛效果的影响，，，，，，杂质可以通过影响成核和生长速率来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学稳固性。。。因此，，，，，，用早期批次的仍含有许多杂质的质料药举行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次举行的筛选获得差别的效果。。。
? 晶型筛选和工艺优化一样，，，，，，是一个一连优化的历程，，，，，，不可一蹴而就，，，，，，从IND到上市前需要开展2-3轮的多晶型筛选。。�；；；；；；蛘哂米钪誈MP工艺生产的一批具有待上市产品的杂质特征质料药，，，，，，至少重复有限的多晶型筛选。。。
? 重视情形对晶型筛选的影响。。。实验室中微量杂质或情形粉尘即可充当晶种，，，，，，导致晶型失控。。。关注情形的温湿度对晶型筛选效果的影响。。。
? 合成工艺蹊径爆发变换，，，，，，工艺蹊径确定前需周全评估合成变换对晶型的影响。。。最终的合成蹊径一旦选定，，，，，，需举行特另外多晶型筛选研究，，，，，，以寻找由于质料药杂质谱转变而爆发的潜在新晶型。。。
? 动态监控，，，，，，从临床前开发光临床，，，，，，再到上市以及上市后仍然需要一连监测晶型稳固性。。。
? 新晶型可申请专利延伸�；；；；；；て�，，，，，，必需提前结构，，，，，，通过文献或专利申请果然非优选晶型，，，，，，限制竞争敌手的专利空间。。。
? 无论举行何等彻底的筛选，，，，，，仍然保存一个不可阻止的问题：该化合物的所有晶型都已经发明，，，，，，以及现在是否真的找到了最稳固的形式。。。

结语

消逝的晶型是真的消逝了吗？？？？？？
谜底是否定的，，，，，，早在1995年一篇文献中，，，，，，Jacewicz and Nayler表达了他们的看法，，，，，，亚稳晶型的消逝只是局部和暂时的征象，，，，，，任何获得过的晶体形式都应该能够被重新制备，，，，，，只是暂时没有找到合适的条件。。。

为什么在相当长一段时间后，，，，，，仍然会泛起更稳固的晶型（之前以为稳固的晶型消逝），，，，，，没有亲自履历过这种征象的人，，，，，，对消逝的多态和无意播种的作用可能是持嫌疑态度的，，，，，，甚至不相信，，，，，，可是这种征象简直就爆发在美高梅身边。。。种子晶体，，，，，，它们在空气中，，，，，，你看不到它们，，，，，，你闻不到它们，，，，，，你也无法探测到它们，，，，，，但它们就在那里。。。多晶型征象无法展望，，，，，，你永远不知道是否尚有更稳固的晶型保存，，，，，，这也是现在药物晶型研究难以战胜的难题之一。。。就药物固态研发这一环节来说，，，，，，我们可以做的是：只管镌汰后续药物开发中转晶（原晶型的消逝，，，，，，新的更稳固的晶型泛起）的危害保存。。。

参考文献:
[1]. Dejan-Kre?imir Bu?ar, et al. Disappearing polymorphs revisited. Angew Chem Int Ed Engl. 2015 Jun 8;54(24):6972-93. doi: 10.1002/anie.201410356.
[2]. Jack D. Dunitz and Joel Bernstein. Disappearing Polymorphs. Acc. Chem. Res. 1995,28, 193-200.
[3]. Mahavir Prashad, et al. Process Research and Development of a MTP Inhibitor: Another Case of Disappearing Polymorphs upon Scale-up. Organic Process Research & Development 2010, 14, 878-882.

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美高梅工艺部药物固态研究效劳平台致力于新药与仿制药开发中的晶型研究效劳，，，，，，可提供盐型、多晶型筛选，，，，，，单晶作育和结构剖析，，，，，，结晶工艺开发，，，，，，手性拆分以及晶型的定性定量剖析等效劳，，，，，，助力医药研发。。。

美高梅药物固态研究优势：
（1）固态研究职员拥有富厚的盐型/共晶筛选、晶型筛选以及结晶工艺开发履历；；；；；；
（2）善于质料药及制剂中药物分子的固体形态研究及控制；；；；；；
（3）从药物发明到IND申报一站式医药临床前研发效劳，，，，，，付与固态筛选团队越发系统的晶型（盐型）评估。。。

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