直播约请：PROTAC技术的临床前研究怎样做？？？？？？

2022-12-26

会见量：

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本次网络钻研会将约请4位中国本事域的专家，，，，重点探讨PROTAC临床前研究相关问题，，，，包括PROTAC立异靶点的发明与筛选、DMPK和成药性等，，，，为确保PROTAC药物临床研发在未来的清静性、有用性和效力孝顺出一份实力。。。2022年12月29日14:00-16:00相约直播间！

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聚会日程

14:00-14:30 Protac立异靶点的发明和筛选 邴铁军，，，，爱思益普，，，，副总司理

14:30-15:00 Digital Western 在靶向卵白降解研究中的应用 郝殿明，，，，ProteinSimple，，，，市场司理

15:00-15:30 体外Assay在PROTAC构效关系中的应用 毛卓，，，，美高梅，，，，生物部主任

PROTAC（Proteolysis targeting chimeras，，，，卵白质降解靶向嵌合体)是一种双功效小分子化合物，，，，该小分子化合物类似一个哑铃，，，，一端是连系靶卵白的配体，，，，另一端是连系E3泛素毗连酶的配体，，，，配体之间通过一个小分子linker毗连形成复合物，，，，它将拉近靶卵白与E3毗连酶从而增进靶卵白的泛素化，，，，使其进入泛素-卵白酶体降解途径(如图1)，，，，从而选择性地降低靶卵白的浓度水平，，，，实现治疗疾病的目的。。。

卵白质降解靶向嵌合体-PROTAC.jpg

图1：PROTAC降解靶卵白的历程

只管PROTAC技术引起了市场的高度关注，，，，现在也有多款该类型候选化合物进入临床测试阶段，，，，但PROTAC分子实质上照旧个双靶点药物，，，，其分子量一样平常在700-1200Da之间，，，，由此会造成许多成药性的问题，，，，尤其口服吸收差的性子。。。且以PROTAC为机理研发出的药物尚无成熟的临床前研究系统，，，，因此，，，，其临床前研发之路仍难于上青天。。。

1. PROTAC分子量较大，，，，消融性较差

口服给药是大大都疾病治疗的理想给药方法，，，，可是由于PROTAC奇异的结构导致分子量较大，，，，消融性较差，，，，药物性子很难知足经典的Lipinski类药五原则。。。并且其体内外渗透性体现不佳，，，，口服生物使用度通常偏低，，，，吸收较差。。。

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2. PROTAC袒露量过高会形成钩子效应，，，，难以把控

关于古板的小分子抑制剂，，，，通常袒露量越高活性越好。。。但PROTAC的多项研究批注在适当的或低浓度下会形成正常的三元复合物，，，，而在高浓度时会视察到钩子效应，，，，即高浓度时会竞争性地形成靶卵白-PROTAC或E3毗连酶-PROTAC二元复合物，，，，导致药效降低或泛起毒性反应。。。这就需要对PROTAC的PK/PD性子足够相识，，，，实时调解剂量。。。

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3. PROTAC药物渗透性差，，，，吸收较差，，，，口服成药性差，，，，体内外渗透性相关性差

常用的体外渗透研究的模子包括Caco2、MDCK、LLC-PK1、 PAMPA等。。。在PROTAC分子的研究中，，，，无论是在什么模子中，，，， PROTAC分子都体现出了较低的渗透性。。。关于通例小分子而言，，，，体外渗透性与体内吸收往往具有优异的相关性。。。可是关于PROTAC分子而言，，，，这种相关性并没有获得大宗数据的支持。。。别的，，，，大宗文献也提出PROTAC分子渗透机理的重大性。。。

4. 药物的代谢产品不明确，，，，代谢产品可能有毒性，，，，也可能导致药效损失

此类分子在种种属中均泛起较高的血浆卵白连系，，，，使用通例的血浆卵白连系检测要领未必能准确测定其血浆卵白连系率；；；；；；高血浆卵白连系也减缓了它们的代谢，，，，不易被扫除，，，，有些化合物则会在血浆中举行代谢。。。

由于其结构的特殊性，，，，代谢产品天生会导致不可预知的卵白降解，，，，导致药效损失，，，，甚至爆发毒性反应，，，，因此体内代谢产品的监测为其临床前筛选至关主要的一环，，，，尤其需要关注linker断裂型代谢产品。。。

5.理化性子(消融度、亲脂性)与其吸收特征亲近相关

吸收是口服PROTAC分子最大的短板，，，，其理化性子一样平常体现为高分子量、高极性外貌积、旋转键多、低消融性、低渗透性。。。其低溶低渗的特点则直接影响了化合物的口服生物使用度，，，，造成体内PK变异性等问题。。。

6.毒理动物种属的选择与其在人和动物的代谢的相似性有关，，，，井需特殊关注

PROTAC仍然属于小分子化合物领域，，，，因此可以遵照小分子化合物毒理种属选择的原则，，，，即依据代谢与人种属相似的原则选择相关种属，，，，同时也需要思量到一定的药理作用相关性。。。PROTAC毒理种属纷歧建都要选择猴。。。

7.linker新裂型代谢产品且举行监测

连系代配特征，，，，选择合适的体内、外代谢模子和南略来荷遇代重稳固的PROTAC分子。。。

8.USFDA和ICH都没有制订专门研究PROTAC DMPK的指导原则。。。

PROTAC药物临床前研究的策略和流程

PROTAC分子仍然属于小分子领域，，，，以是药代动力学评价方面许多仍然切合通例小分子研究的基本纪律。。。PROTAC一样平常不切合经典的小分子口服药物设计的类药性五原则，，，，因此关于PROTAC DMPK方面的研究，，，，更多聚焦在其成药性评价方面，，，，如消融度、渗透性、体内吸收等。。。同时，，，，由于PROTAC分子自身的特点，，，，在体外测试系统的优化、生物样品的剖析等方面，，，，也保存许多需要特殊注重的地方。。。

1.PROTAC化合物表征

PROTAC药物的临床前优化主要通过表征化合物的基本DMPK性子，，，，包括理化性子(通例亲脂性、消融度)的测定，，，，基于细胞的渗透性检测，，，，血浆卵白连系以及药物药物相互作用，，，，以此举行起源的筛选。。。

2.PROTAC化合物优化

在优化阶段主要专注于改善PROTAC的代谢扫除，，，，代谢稳固性(全血、肝细胞)、代谢产品判断和消融度的测定(PBS缓冲液、生物介质中的热力学或动力学消融度)，，，，连系血管外给药的PK性子来建设合适的模子以便更好地相识PROTAC的吸收与代谢等DMPK性子。。。PROTAC的渗透性虽然对吸收很主要，，，，可是基于其结构和分子量大的特点，，，，不太可能获得显著改善，，，，因此关于口服的PROTAC而言，，，，在优化阶段会越发关注消融度。。。

3.PROTAC化合物药性评价

经由遴选的化合物会推进到啮齿类动物的口服药代动力学评估(溶媒的选择)PBPK、PK/PD、IVIVC等模子的建设以更好地相识PK性子。。。

4.PROTAC候选化合物

在PCC阶段，，，，强效且口服生物使用度较优的PROTAC分子可以用于进一步的PK/PD研究，，，，从而获得更深入的袒露量-反应性关系。。。

PROTAC作为药物研发的一个前沿技术在已往的几年中已经成为一种要害的治疗方法。。。虽然PROTAC现在并没有上市药物，，，，却吸引着越来越多的生物医药企业家和投资者在这个赛道上的竞相角逐。。。我们也相信随着该技术的一直探索和完善，，，，越来越多的PROTAC分子被设计和开发，，，，使更多的疾病患者从中受益。。。