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药物固态表征要领有许多 ，，，X射线粉末衍射（XRPD）、热重剖析（TGA）、差示扫描量热（DSC）、红外（IR）、拉曼（Raman）、固态核磁（ssNMR）、动态水分吸附（DVS）、热台显微镜、扫描电镜（SEM）、偏振鲜明微镜（PLM）。。。 。其中 ，，，XRPD依附快速、直观、样品用量少 ，，，样品不被破损可接纳的优点 ，，，已成为药物晶型研究的首选表征要领及金标准 ，，，普遍用于药物固态的定性和定量等研究 ，，，贯串药物固态研究的各个阶段。。。 。
FDA Guidance: X-ray powder diffraction can also be used to provide unequivocal proof of polymorphism.
i. 《中国药典》2020年版第四部0451专门叙述了药品研究中X射线衍射法的应用；；；；；；9015则指明晰药品晶型研究及晶型质量控制。。。 。
ii. 美国药典（USP）941章节介绍了有关Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction (XRPD)。。。 。
iii. 欧洲药典（EP 10.8）在《5.9 Polymorphism》和《5.16 Crystallinity》中对晶型界说剖析了XRPD用于药物晶型表征。。。 。
iv. 日本药典（JP XVII）中收录了晶型形貌以及XRPD表征要领。。。 。
X射线衍射法（XRPD, X-ray powder diffraction）是一种使用单色X射线光束照射到被测样品上 ，，，检测样品的三维立体结构（含手性、晶型、结晶水或结晶溶剂）或因素（主因素及杂质因素、晶型种类及含量）的剖析要领。。。 。其原理是：X射线是一种高能电磁波 ，，，能够穿透物质并与其中的原子或者分子爆发相互作用。。。 。当X射线照射原子排列纪律差别的固体时 ，，，会爆发差别的衍射图谱。。。 。因此 ，，，差别晶型的XRPD谱图往往差别很大 ，，，具有指纹属性 ，，，易于区分 ，，，如图1所示。。。 。
图1. 几何丈量原理图
X射线粉末衍射图是化合物结构参数间接信息 ，，，转变万千 ，，，随物质结构差别而异。。。 。那么 ，，，该怎样解读衍射图？？？
组成X射线粉末衍射图的三要素为：峰位、峰强、峰形（线形）。。。 。衍射峰强受晶体结构、样品特征（择优取向、吸收、孔隙率）和仪器参数影响。。。 。晶型是由化合物的晶胞参数（a,b,c,a,β,γ）界说的 ，，，而晶胞参数（a,b,c,a,β,γ）影响的是衍射峰的峰位置。。。 。其他检测指标如峰强度 ，，，则由原子参数决议 ，，，并受到择优取向的影响。。。 。
因此 ，，，判断晶型一致性时 ，，，取决于药物晶型衍射峰的位置 ，，，而不是衍射峰的强度或强弱顺序。。。 。
中国药典2020版0451指出 ，，，晶态物质的粉末X射线粉末衍射峰是由数十以致上百个锐峰（窄峰）组成；；；；；；而非晶态物质的粉末X射线粉末衍射峰的数目较少且呈弥散状（为宽峰或馒头峰） ，，，如图2所示。。。 。
图2.某一化合物结晶态和无定型的XRPD比照图
当某一化合物有两种或两种以上的差别固体物质状态时 ，，，即保存有多晶型（或称为同质异晶）征象。。。 。
多晶型征象可以由样品的分子构象、分子排列纪律、分子作用力等转变引起 ，，，也可由结晶水或结晶溶剂的加人（数目与种类）形成。。。 。差别晶型的XRPD图在衍射峰数目、衍射峰位置、衍射峰强度以及衍射峰的形状上展现出差别。。。 。
化合物的每一种晶型都会爆发一种特有的X射线粉末衍射图 ，，，XRPD图可以作为晶体的指纹图谱 ，，，用于判断区分差别晶型 ，，，如图3所示。。。 。
图3. 某一化合物差别晶型的XRPD比照图
当化合物结晶状态较量好、结晶度较量高时 ，，，XRPD图基线水平 ，，，峰形尖锐。。。 。反之 ，，，结晶度低时 ，，，基线不水平 ，，，泛起漫散包 ，，，峰不尖锐 ，，，峰形宽化。。。 。
结晶度用来体现物相中结晶态物质所占的比例 ，，，统一种晶型 ，，，一样平常结晶度越高 ，，，熔点越高 ，，，如图4所示。。。 。
图4.统一晶型差别结晶度的XRPD比照图
大都情形下 ，，，晶型的判断并不难题。。。 。只要其XRPD谱图一致（所有的衍射峰位置一致） ，，，就可以判断为统一晶型。。。 。可是在现实晶型判别中 ，，，我们也会经常遇到以下问题：
i：简单晶型照旧混晶？？？
ii：相似的XRPD图 ，，，晶型是否一致？？？
iii：XRPD多峰或者少峰 ，，，晶型该怎样判断？？？
iv：XRPD峰偏移 ，，，晶型该怎样判断？？？
v：XRPD峰分叉晶型又该怎样决议？？？
单晶是判断晶型是否为简单晶型最直接的要领。。。 。通过作育目的晶型的单晶 ，，，然后通过单晶数据模拟XRPD谱图 ，，，与实测XRPD谱图举行比照。。。 。若是一致 ，，，则说明是简单晶型 ，，，如图5所示。。。 。
图5. 某化合物单晶模拟和实测的XRPD比照图
若多批次重结晶实验（接纳差别的结晶方法 ，，，差别的溶剂系统）获得样品的XRPD图一致 ，，，那么就可以以为是简单晶型 ，，，如图6所示。。。 。
图6.某化合物差别结晶方法获得的XRPD比照图
DSC等辅助手段也可以用于是否简单晶型的判断。。。 。若是是简单晶型 ，，，那应该有简单的熔化峰。。。 。若是DSC检测有两个或者多个熔化峰 ，，，则有可能是混晶。。。 。NMR、TGA、KF等则可以对水合物、溶剂化物的情形举行判断。。。 。
和比照品XRPD图比照 ，，，和专利文献报道的XRPD谱图比照 ，，，以确定目今制备的晶型是混晶照旧简单晶型。。。 。
同种物质（简单因素或者包括溶剂）的差别晶型可能晶体结构相似。。。 。好比无水物和水合物之间 ，，，差别含水量的水合物之间 ，，，无水物和溶剂合物之间 ，，，水合物和溶剂合物之间 ，，，差别的溶剂合物之间就可能晶型结构相似 ，，，简称isostructural。。。 。
别的 ，，，差别物质着实也可能具有相似的结构（即相似的XRPD图） ，，，好比氘代和非氘代化合物 ，，，异构体。。。 。关于这些情形 ，，，仅从XRPD图谱是很难判断的。。。 。需要连系项目配景信息 ，，，好比合成工艺 ，，，结晶工艺、化合物的多晶型情形 ，，，还需要连系其它表征手段综合剖析 ，，，才华获得客观科学的结论 ，，，如图7-图9所示。。。 。
图7.氘代和非氘代的XRPD比照图
图8.对映异构体（苹果酸）的XRPD比照图
图9.某新药差别溶剂合物的XRPD比照图
在举行晶型一致性判断时 ，，，少峰的情形（与标准品比照）相对问题较小 ，，，可以以为是该批次样品可能由于结晶情形与以往批次差别 ，，，导致某个或者某些晶面结晶度较量低 ，，，因而没有出峰。。。 。较量难判断的是XRPD谱图多峰的情形 ，，，泛起多峰的情形 ，，，一定要引起重视。。。 。
择优取向常爆发在片状和针状晶体。。。 。较量极端的情形 ，，，某些较量弱的衍射峰会消逝 ，，，但对其研磨后衍射峰会泛起。。。 。无论是片状晶体照旧针状晶体 ，，，在研磨后 ，，，样品的形貌会趋向于不规则和随机的漫衍 ，，，此时每个晶面袒露在X射线下的概率也会趋向于一致 ，，，以是XRPD衍射峰就没有显着的择优取向。。。 。虽然 ，，，研磨有可能会导致样品结晶度下降 ，，，甚至变为无定形 ，，，以是研磨时要注重研磨的强度和时间 ，，，如图10-图13所示。。。 。
图10.混晶引起的XRPD多峰图
图11.外来物引起的XRPD多峰图
图12.溶剂引起的XRPD多峰图
图13.择优取向引起的XRPD多峰图
峰偏移经常爆发在水合物脱水前后或者样品热处置惩罚前后的XRPD图上。。。 。非化学计量比水合物与对应的无水晶型具有相似的晶体结构 ，，，只有少数衍射峰有差别。。。 。脱水后 ，，，晶格缩短 ，，，晶面间距减小 ，，，导致衍射峰右移。。。 。
同样 ，，，温度关于XRPD的位置也有影响。。。 。热胀冷缩是一个物质的基本属性 ，，，同样适用于晶体。。。 。凭证布拉格公式2d sin θ=n λ ，，，温度升高 ，，，晶体膨胀 ，，，在波长稳固的情形下 ，，，晶面间距d值增大 ，，，一定使sin θ 变小 ，，，即峰位左移。。。 。
另外 ，，，样品受到挤压 ，，，爆发匀称的颗粒应变 ，，，好比压片 ，，，亦可能导致峰位右移。。。 。详细如图14和图15所示。。。 。
图14.水合物脱水引起的XRPD峰偏移图
图15.受热和应力保存引起的XRPD峰偏移图
在XRPD谱图剖析时 ，，，若是遇到峰裂分等情形时 ，，，可能是颗粒外貌粗糙度、颗粒太大、晶体结构缺陷等因素引起 ，，，研磨再测试可以解决大部分的问题。。。 。详细如图16所示。。。 。
图16.氯化钠差别颗粒巨细引起的XRPD峰分叉图
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[1] 《中国药典》(2020年版)中0451 X射线衍射法
[2] ?941? CHARACTERIZATION OF CRYSTALLINE AND PARTIALLY CRYSTALLINE SOLIDS BY X-RAY POWDER DIFFRACTION (XRPD).
[3] PECHARSKY V K, ZAVALIJ P Y. Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Character of Materials [M]. Spring-er, 2005:161.
美研|CMC系列回首
? CMC系列(一)|浅谈药物研发中质料药工艺研究的主要性
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